來(lái)源：生物谷 科學(xué)家們正在探索一種微妙但至關(guān)重要的細(xì)胞信號(hào)系統(tǒng)，其不僅影響癌癥的轉(zhuǎn)移，還與免疫系統(tǒng)的正常功能密切相關(guān)。流行病學(xué)數(shù)據(jù)顯示，全球每年約有1,800萬(wàn)新發(fā)癌癥病例，其中約90%的癌癥死亡是由癌癥轉(zhuǎn)移引起的，癌癥轉(zhuǎn)移是一個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，癌細(xì)胞會(huì)通過(guò)一系列分子信號(hào)引導(dǎo)從原發(fā)腫瘤擴(kuò)散到身體其他部位，然而，這些信號(hào)通路與免疫系統(tǒng)的正常反應(yīng)密切相關(guān)，干擾這些信號(hào)或會(huì)對(duì)免疫系統(tǒng)產(chǎn)生負(fù)面影響。因此，如何在不影響免疫系統(tǒng)的情況下阻止癌癥轉(zhuǎn)移就成為了科學(xué)家們研究的熱點(diǎn)。 近日，一篇發(fā)表在國(guó)際雜志Nature上題為“Effect of phosphorylation barcodes on arrestin binding to a chemokine receptor”的研究報(bào)告中，來(lái)自普渡大學(xué)等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們進(jìn)行了一項(xiàng)開(kāi)創(chuàng)性的研究，揭示了細(xì)胞信號(hào)系統(tǒng)中的一種“條形碼”機(jī)制有望為癌癥治療提供新的思路。 這項(xiàng)研究的核心在于一種名為非典型趨化因子受體3（ACKR3）的蛋白質(zhì)，其是G蛋白偶聯(lián)受體（GPCRs）家族的一部分，GPCRs廣泛存在于動(dòng)物、植物和真菌細(xì)胞表面，其能夠感知環(huán)境變化并觸發(fā)細(xì)胞內(nèi)的信號(hào)反應(yīng)；ACKR3在癌癥轉(zhuǎn)移中扮演著關(guān)鍵角色，癌細(xì)胞能通過(guò)增加ACKR3的表達(dá)從而更容易沿著趨化因子的軌跡擴(kuò)散到遠(yuǎn)處器官。 研究人員發(fā)現(xiàn)，GPCR激酶（GRKs）在ACKR3的不同區(qū)域安裝了獨(dú)特的“條形碼”，這些“條形碼”由磷酸基團(tuán)組成，能影響下游信號(hào)通路；通過(guò)開(kāi)發(fā)一種名為Fab7的抗原結(jié)合片段，研究人員就能識(shí)別并分析兩種不同的阻遏蛋白（arrestin2和arrestin3）與ACKR3的相互作用。他們發(fā)現(xiàn)，GRK2和GRK5安裝的“條形碼”位置不同，這樣就會(huì)導(dǎo)致阻遏蛋白與ACKR3的結(jié)合方式也不同，GRK2安裝的“條形碼”位于受體口袋的末端，其能形成較為松散、動(dòng)態(tài)的結(jié)合位點(diǎn)；而GRK5安裝的“條形碼”更靠近受體口袋，從而就能形成更緊密、更剛性的相互作用。 這一發(fā)現(xiàn)不僅揭示了ACKR3信號(hào)傳導(dǎo)的復(fù)雜性，還為開(kāi)發(fā)針對(duì)癌癥轉(zhuǎn)移的新型療法提供了可能，通過(guò)精確調(diào)控ACKR3的信號(hào)傳導(dǎo)，科學(xué)家們希望能阻止癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移同時(shí)保留免疫系統(tǒng)的正常功能。這項(xiàng)研究的亮點(diǎn)在于揭示了ACKR3信號(hào)傳導(dǎo)的精細(xì)調(diào)控機(jī)制，研究人員通過(guò)冷凍電鏡技術(shù)獲得了ACKR3與不同GRKs和阻遏蛋白相互作用的結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)。這些數(shù)據(jù)表明，不僅“條形碼”的序列重要，其位置同樣關(guān)鍵，這一發(fā)現(xiàn)為開(kāi)發(fā)能精確調(diào)控ACKR3信號(hào)傳導(dǎo)的藥物提供了理論基礎(chǔ)。 John Tesmer教授指出，我們?cè)噲D理解為什么不同的GRKs安裝的“條形碼”會(huì)影響下游信號(hào)傳導(dǎo)，但對(duì)于ACKR3來(lái)說(shuō)，“條形碼”的位置比序列本身更重要，這不僅強(qiáng)調(diào)了單個(gè)受體觸發(fā)后信號(hào)傳導(dǎo)的復(fù)雜性，還為研究人員提供了開(kāi)發(fā)治療策略的機(jī)會(huì)，從而就能關(guān)閉特定“條形碼”相關(guān)的信號(hào)通路同時(shí)還能保留有益的其它通路。這一研究為理解GPCRs在其它疾病中的作用提供了新的視角，GPCRs是藥物發(fā)現(xiàn)的重要靶點(diǎn)，超過(guò)30%的FDA批準(zhǔn)的藥物都能靶向作用GPCRs。 綜上，本文研究通過(guò)揭示ACKR3信號(hào)傳導(dǎo)的“條形碼”機(jī)制為癌癥治療提供了新的希望，這一發(fā)現(xiàn)不僅展示了細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)的復(fù)雜性，還為開(kāi)發(fā)新型療法提供了理論基礎(chǔ)；未來(lái)研究人員還將繼續(xù)探索這一機(jī)制從而開(kāi)發(fā)出能精確調(diào)控ACKR3信號(hào)傳導(dǎo)的藥物，并為癌癥患者帶來(lái)新的治療選擇。 參考文獻(xiàn)： Chen, Q., Schafer, C.T., Mukherjee, S. et al. Effect of phosphorylation barcodes on arrestin binding to a chemokine receptor. Nature 643, 280–287 (2025).doi：10.1038/s41586-025-09024-9