來源：生物谷 如今，癌癥依然是人類健康的重大威脅之一，盡管醫(yī)學(xué)技術(shù)不斷進(jìn)步，但癌癥的復(fù)雜性和多樣性使得治療面臨重重挑戰(zhàn)。近年來，隨著對(duì)癌癥生物學(xué)機(jī)制的深入研究，科學(xué)家們逐漸發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞周期的異常調(diào)控是癌癥發(fā)生和發(fā)展的重要因素之一。細(xì)胞周期是指細(xì)胞從一次分裂結(jié)束到下一次分裂結(jié)束所經(jīng)歷的全過程，其受到多種蛋白質(zhì)的精細(xì)調(diào)控；其中，細(xì)胞周期蛋白（Cyclin）和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶（CDK）的異常激活常常會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖進(jìn)而引發(fā)癌癥。因此，開發(fā)針對(duì)細(xì)胞周期調(diào)控的新型藥物成為了癌癥治療領(lǐng)域的前沿?zé)狳c(diǎn)。 近日，一篇發(fā)表在國際雜志Nature上題為“Targeting G1–S-checkpoint-compromised cancers with cyclin A/B RxL inhibitors”的研究報(bào)告中，來自哈佛醫(yī)學(xué)院等機(jī)構(gòu)的科學(xué)家們通過研究開發(fā)了一種治療小細(xì)胞肺癌的新型策略，有望進(jìn)一步推動(dòng)臨床試驗(yàn)的開展。文章中，研究者開發(fā)了一種新型的細(xì)胞周期抑制劑，尤其是針對(duì)細(xì)胞周期蛋白A和B的RxL基序抑制劑。 細(xì)胞周期蛋白A和B在細(xì)胞周期的調(diào)控中起著關(guān)鍵作用，其能通過與特定的底物蛋白相互作用來調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖和分裂。在諸如小細(xì)胞肺癌（SCLC）等某些癌癥類型中，細(xì)胞周期蛋白A和B的活性異常升高從而就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞過度增殖和腫瘤的形成。因此，抑制細(xì)胞周期蛋白A和B的活性有望成為一種有效的癌癥治療策略。 文章中，研究人員首先設(shè)計(jì)并合成了一系列細(xì)胞可滲透的、口服生物可利用的巨環(huán)肽抑制劑，這些抑制劑能特異性地結(jié)合到細(xì)胞周期蛋白A和B的RxL基序上從而阻斷其與底物蛋白的相互作用。研究中的實(shí)驗(yàn)對(duì)象包括多種小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系（比如NCI-H69、NCI-H1048等）和正常細(xì)胞系（比如WI-38成纖維細(xì)胞）。實(shí)驗(yàn)流程涵蓋細(xì)胞增殖實(shí)驗(yàn)、流式細(xì)胞術(shù)分析、免疫印跡實(shí)驗(yàn)、基因編輯篩選及動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)等多個(gè)環(huán)節(jié)。通過這些實(shí)驗(yàn)，研究人員就能系統(tǒng)地評(píng)估新型抑制劑的抗腫瘤活性、細(xì)胞毒性及作用機(jī)制。 研究結(jié)果表明，新型細(xì)胞周期蛋白A/B RxL抑制劑（比如CIRc-004）在多種小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系中能表現(xiàn)出顯著的抗增殖活性，而對(duì)正常細(xì)胞系的影響較小，這就表明，該抑制劑具有較高的選擇性和較低的毒性。進(jìn)一步的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，CIRc-004能通過阻斷細(xì)胞周期蛋白A與E2F1的相互作用從而導(dǎo)致E2F1活性過度升高，進(jìn)而引發(fā)細(xì)胞周期阻滯和細(xì)胞凋亡。研究者指出，CIRc-004還能通過阻斷細(xì)胞周期蛋白B與MYT1的相互作用來激活紡錘體組裝檢查點(diǎn)（SAC）從而導(dǎo)致有絲分裂細(xì)胞死亡。在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，口服給藥的CIRc-014在化療耐藥的小細(xì)胞肺癌患者來源異種移植（PDX）模型中顯示出了強(qiáng)大的抗腫瘤活性，且未觀察到明顯的毒性反應(yīng)。 本研究的亮點(diǎn)在于開發(fā)了一種新型的細(xì)胞周期蛋白A/B RxL抑制劑，這種抑制劑不僅具有良好的細(xì)胞滲透性和口服生物利用度，而且在多種小細(xì)胞肺癌細(xì)胞系和動(dòng)物模型中表現(xiàn)出顯著的抗腫瘤活性；這種抑制劑能通過同時(shí)阻斷細(xì)胞周期蛋白A和B的活性來實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤細(xì)胞的雙重打擊，這一發(fā)現(xiàn)有望為小細(xì)胞肺癌等難治性癌癥的治療提供新的思路和潛在的治療策略。 參考文獻(xiàn)： Singh, S., Gleason, C.E., Fang, M. et al. Targeting G1–S-checkpoint-compromised cancers with cyclin A/B RxL inhibitors. Nature (2025). doi：10.1038/s41586-025-09433-w