來源：醫(yī)藥魔方 當(dāng)禮來小分子GLP-1新藥Orforglipron III期臨床數(shù)據(jù)不及預(yù)期，其長期減重效果顯示弱于多肽GLP-1，后續(xù)迭代的小分子Naperiglipron也有兩項(xiàng)II期研究被終止，GLP-1賽道的競爭格局重新變得撲朔迷離起來。那么，GLP-1的故事是否將就此完結(jié)？ 答案顯然是否定的。細(xì)分方向的試錯，并不會斷送整個賽道的未來，只是極有可能引發(fā)賽道重構(gòu)，變化之中入局玩家或?qū)碛袕澋莱嚨臋C(jī)會。隨著口服小分子升級迭代的難度加大、機(jī)會窗口縮窄，現(xiàn)在這個超車機(jī)會似乎正向GLP-1長效化迭代這一核心方向傾斜。 諾和諾德和禮來作為頭部玩家均已感知到了風(fēng)向變化，先后押注長效化技術(shù)以開發(fā)GLP-1月制劑。不過，還有眼光獨(dú)到者領(lǐng)先于兩大巨頭進(jìn)行了前瞻布局，打造出全球首個每月給藥1次GLP-1受體激動劑（GLP-1RA）多肽——佐維格魯肽（zovaglutide）。 在近日的EASD大會上，質(zhì)肽生物攜這款GLP-1月制劑重磅登場，交出一份驚艷的II期減重研究數(shù)據(jù)，24周減重的效果不僅與安進(jìn)的MariTide和禮來的替爾泊肽均具有較高的可比性，且耐受性似乎更佳，其因胃腸道不良事件導(dǎo)致的停藥率更低。 或許，佐維格魯肽將成為GLP-1長效化競逐賽中最大的“黑馬”。 GLP-1未竟之役 GLP-1賽道的未來懸而未決。盡管司美格魯肽和替爾泊肽GLP-1雙雄在今年上半年譜寫出300億美元的造富神話，但在銷售狂飆的背后，也激起了業(yè)界更深的焦慮，雙雄之后究竟誰能引領(lǐng)GLP-1賽道邁向下一個巔峰？ 這場關(guān)乎賽道未來的迭代戰(zhàn)役已經(jīng)打響，賽道玩家主要鎖定三大方向展開布局，即注射制劑長效化的升級、給藥方式的口服化以及作用機(jī)制的多靶點(diǎn)化。而在小分子GLP-1開發(fā)前景尚不明朗、三靶療法是否優(yōu)勝于雙靶仍有待驗(yàn)證的當(dāng)下，長效化迭代可能是確定性相對較高的一條破局路徑。 GLP-1制劑長效化迭代的核心是通過多肽結(jié)構(gòu)修飾、脂肪酸鏈綴合、Fc融合蛋白等開發(fā)策略，延長藥物在體內(nèi)的半衰期，最終實(shí)現(xiàn)降低注射頻率、提升患者用藥依從性的目標(biāo)。 如今，GLP-1注射液已從最初每日3次或每日1次的給藥頻率成功進(jìn)化至每周1次，更具革命性的月制劑也在臨床開發(fā)之中。當(dāng)然，這一迭代進(jìn)程也不僅依賴于開發(fā)策略的創(chuàng)新，還對合成工藝的水平有很高的要求，這直接影響藥物的療效與穩(wěn)定性和規(guī)?；a(chǎn)的成本控制。 可以說，長效化迭代是一個涉及多環(huán)節(jié)的復(fù)雜系統(tǒng)性工程，尤其是進(jìn)展到月制劑的開發(fā)，迭代的難度更加大了。此前，諾和諾德開發(fā)的每月1次GLP-1/GIP雙受體激動劑已折戟。 在GLP-1月制劑的迭代上，實(shí)實(shí)在在做出成績的前瞻布局者寥寥，全球范圍內(nèi)挺進(jìn)臨床階段的在研藥物主要有4款。較具代表性的便是安進(jìn)的MariTide，而在此次EASD大會上，質(zhì)肽生物的佐維格魯肽也以黑馬之姿脫穎而出，成為國際舞臺上極少數(shù)能與跨國藥企同臺競技的國產(chǎn)超長效GLP-1候選藥物。 全球進(jìn)入臨床階段的主要減重月制劑 國產(chǎn)黑馬出擊 藥物研發(fā)往往充滿不確定性，盡管MariTide在GLP-1月制劑的研發(fā)競賽中暫時(shí)領(lǐng)跑，但變數(shù)仍在。國內(nèi)企業(yè)正通過差異化的技術(shù)路徑尋求突破，質(zhì)肽生物的佐維格魯肽已經(jīng)在各方面初步展現(xiàn)出超越潛力。 從分子設(shè)計(jì)層面來看，佐維格魯肽與MariTide存在明顯的機(jī)制差異。MariTide的作用機(jī)制與已上市的雙受體共激動GLP-1藥物有所不同，它采用了激動GLP-1R并拮抗GIPR的特殊機(jī)制，試圖實(shí)現(xiàn)在減少脂肪生成的同時(shí)促進(jìn)代謝的效果 。不過，盡管拮抗GIPR的機(jī)制有望改善代謝，但這一全新機(jī)制也可能引發(fā)額外的不良反應(yīng)，其臨床安全性仍需通過大量數(shù)據(jù)來驗(yàn)證。 相比之下，佐維格魯肽則專注于激動GLP-1R這一已被充分驗(yàn)證的作用機(jī)制，選擇在長效化上進(jìn)行深度迭代，體現(xiàn)了不同的技術(shù)路徑選擇。 佐維格魯肽的長效特性源于其獨(dú)特的雙脂肪酸側(cè)鏈綴合設(shè)計(jì)。這一設(shè)計(jì)顯著增強(qiáng)了分子與血漿白蛋白的結(jié)合能力，使其原型分子半衰期長達(dá)12天，支持每月1次的給藥頻率。同時(shí)，佐維格魯肽在中性pH條件下具有極高的溶解性和良好的穩(wěn)定性，這在一定程度上減少了制劑配制所需的藥物活性成分用量，有助于降低生產(chǎn)成本，為未來的商業(yè)化創(chuàng)造有利條件。 從臨床數(shù)據(jù)來看，佐維格魯肽的減重表現(xiàn)與同賽道產(chǎn)品相當(dāng)。在II期研究中，治療24周時(shí)，每月1次佐維格魯肽（160mg）實(shí)現(xiàn)了與每月1次MariTide（420mg）相似的減重效果[1]，并與每周1次替爾泊肽（15mg）接近[2]，而佐維格魯肽在更低劑量（80mg）下的減重效果也與每周1次司美格魯肽（2.4mg）基本一致[3]。而且，所有治療組的體重下降曲線在24周時(shí)仍保持向下趨勢，未見平臺期。 更值得關(guān)注的是，佐維格魯肽在減重達(dá)標(biāo)率方面表現(xiàn)突出，僅24周的治療周期內(nèi)，使用佐維格魯肽達(dá)到體重減輕≥5%和≥10%的受試者比例就已超過或與其他GLP-1藥物治療一年的數(shù)據(jù)持平，有望提供更高的治療成功率。 注：醫(yī)藥魔方根據(jù)公開數(shù)據(jù)整理，按治療策略評估角度（Treatment policy estimand）統(tǒng)計(jì)，即無論受試者是否堅(jiān)持治療或是否接受救助干預(yù)。 除了減重指標(biāo)外，佐維格魯肽對血壓、肝功能等其他代謝指標(biāo)也顯示出積極影響，提示該藥物具備多重代謝改善潛力，這一點(diǎn)對伴有多種代謝異常的肥胖患者有重要意義。 安全性方面，佐維格魯肽的整體安全性良好，即使是高劑量組因不良事件導(dǎo)致的停藥率也能控制在較理想的水平。同時(shí)，佐維格魯肽因胃腸道不良事件導(dǎo)致的停藥率幾乎為0（僅在低劑量組發(fā)生1例），這樣的表現(xiàn)在同類藥物中較為少見。佐維格魯肽顯示出的安全性優(yōu)勢在GLP-1類藥物研發(fā)中尤為關(guān)鍵，過往已有多個項(xiàng)目因安全性問題而終止開發(fā)，例如輝瑞的小分子GLP-1R激動劑Danuglipron和Lotiglipron。 佐維格魯肽與其他同類產(chǎn)品安全性數(shù)據(jù) 綜合來看，憑借創(chuàng)新的分子設(shè)計(jì)和出色的臨床表現(xiàn)，佐維格魯肽在激烈的GLP-1競爭中初步建立了差異化優(yōu)勢。這一進(jìn)展也受到國內(nèi)內(nèi)分泌領(lǐng)域權(quán)威專家的肯定。北京大學(xué)人民醫(yī)院內(nèi)分泌科主任紀(jì)立農(nóng)教授對此評價(jià)道：“肥胖與糖尿病是全球面臨的重大公共衛(wèi)生挑戰(zhàn)，臨床始終期待更便捷、更安全的治療選擇。佐維格魯肽作為創(chuàng)新月制劑方案，有望顯著提高患者長期治療的依從性，或?qū)⒏纳铺悄虿『腕w重管理的臨床實(shí)踐。 此前在EASD 2024大會上發(fā)布的I期結(jié)果已顯示出優(yōu)異的減重效果和良好的安全性，令業(yè)界對其后續(xù)臨床成果抱有高度期待。我們非常欣慰地看到，II期研究進(jìn)一步驗(yàn)證了佐維格魯肽的療效與安全性。這不僅是佐維格魯肽走向臨床應(yīng)用的關(guān)鍵進(jìn)展，也標(biāo)志著中國自主創(chuàng)新的GLP-1類藥物在全球代謝領(lǐng)域取得了重要里程碑。”