來源：奇點(diǎn)糕 當(dāng)動物在大自然中遇到威脅或其他會帶來壓力的刺激時，必須要迅速調(diào)動儲存的能量來支持一些防御行為，例如逃跑、閃躲或僵直。在很有名的“戰(zhàn)-逃反應(yīng)”中，葡萄糖就是一種重要的響應(yīng)刺激的能量，為心臟和大腦供能。這種環(huán)境威脅引起的代謝變化在進(jìn)化上是高度保守的。 現(xiàn)代社會中，人類雖然已經(jīng)不像野生動物那樣會面臨天敵的威脅，但這種進(jìn)化上保守的機(jī)制很多仍然存在，并且可能會轉(zhuǎn)化為特殊的對機(jī)體健康產(chǎn)生影響的機(jī)制。 在最近的《自然》雜志上，美國西奈山伊坎醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊(duì)就發(fā)表了一項(xiàng)這樣的最新研究[1]。他們發(fā)現(xiàn)，急性壓力會激活內(nèi)側(cè)杏仁核（MeA）中投射至腹內(nèi)側(cè)下丘腦（VMH）的神經(jīng)元，從而引發(fā)高血糖和食欲減退。這些神經(jīng)元對血糖的調(diào)控作用不依賴于腎上腺或胰腺的傳統(tǒng)血糖調(diào)節(jié)模式。 他們識別出一種從MeA到肝臟的多突觸連接，該通路可促進(jìn)肝臟通過糖異生快速合成葡萄糖。反復(fù)的壓力暴露會干擾MeA對血糖的調(diào)控，導(dǎo)致類似糖尿病的血糖穩(wěn)態(tài)失調(diào)。 這些揭示了一個新的杏仁核-下丘腦-肝軸，負(fù)責(zé)調(diào)控壓力下的快速血糖適應(yīng)，并將反復(fù)的壓力與糖尿病等代謝功能障礙聯(lián)系在一起。 研究人員使用急性束縛應(yīng)激的壓力小鼠模型，發(fā)現(xiàn)在壓力產(chǎn)生后的幾分鐘內(nèi)，小鼠的血糖水平就顯著升高，同時胰島素水平下降，胰高血糖素水平升高，這表明機(jī)體正在動員能量儲備以應(yīng)對壓力。另外，小鼠肝臟中的糖異生相關(guān)基因，如Pck1和G6pc表達(dá)增加，加速葡萄糖產(chǎn)生。這些變化幾乎與神經(jīng)活動同步。 MeA是杏仁核中參與處理社交行為和情緒反應(yīng)等的區(qū)域，此前的研究發(fā)現(xiàn)，社會壓力會改變MeA神經(jīng)元的活動。這次，研究人員也觀察到了壓力小鼠MeA神經(jīng)元的激活，并且發(fā)生在血糖水平升高前。 為了證實(shí)MeA神經(jīng)元的激活與代謝變化的直接關(guān)聯(lián)，研究人員在沒有壓力的情況下，通過光遺傳學(xué)方法激活了MeA神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)小鼠的血糖水平仍然顯著升高，并且也是通過肝臟糖異生途徑實(shí)現(xiàn)的，而非胰高血糖素或腎上腺素。此外，小鼠還表現(xiàn)出食欲下降，這可能是由于能量動員的優(yōu)先級高于攝取食物。 對于壓力小鼠來說，在抑制了MeA神經(jīng)元的激活后，血糖升高顯著減少，進(jìn)食行為也恢復(fù)。 接下來，研究人員研究了MeA神經(jīng)元激活導(dǎo)致血糖升高和食欲抑制的神經(jīng)回路。他們利用神經(jīng)示蹤技術(shù)追蹤了MeA神經(jīng)元的投射路徑，發(fā)現(xiàn)主要集中在內(nèi)側(cè)視前區(qū)、外側(cè)下丘腦和腹內(nèi)側(cè)下丘腦（VMH），這些區(qū)域已知參與代謝調(diào)控。另外還有終紋床核（BNST），它與杏仁核相連，已知參與壓力相關(guān)的生理和行為適應(yīng)。 由于VMH和BNST相關(guān)的神經(jīng)回路既參與血糖調(diào)節(jié)，又在壓力下激活，研究人員進(jìn)一步對這兩個腦區(qū)進(jìn)行了探索。他們發(fā)現(xiàn)，在急性壓力下，僅有VMH神經(jīng)元被激活，具體來說，包括了谷氨酸能神經(jīng)元和GABA能神經(jīng)元，直接激活它們也可以引起血糖的升高。 類似的，在小鼠中利用光遺傳學(xué)方法直接激活MeA→VMH回路，也能夠通過肝臟糖異生途徑誘導(dǎo)快速的血糖升高，反之，抑制這條回路后，即使面對壓力，小鼠的血糖升高也不那么顯著了。研究人員還發(fā)現(xiàn)，MeA神經(jīng)元是直接刺激肝臟葡萄糖的生成，導(dǎo)致血糖升高，并不依賴于傳統(tǒng)的作用相對緩慢的腎上腺和胰腺系統(tǒng)。 到這里，還有一個問題就是，神經(jīng)元的投射是如何連接到肝臟的？他們追蹤了MeA神經(jīng)元的下游投射路徑，發(fā)現(xiàn)這些神經(jīng)元通過下丘腦和腦干交感前神經(jīng)元，最終連接至肝臟的交感神經(jīng)末梢。當(dāng)激活該通路時，小鼠不僅血糖升高、肝臟糖異生增強(qiáng)，同時去甲腎上腺素也升高，表明了交感神經(jīng)活性的增強(qiáng)。 也就是說，在急性壓力下，MeA神經(jīng)元激活，投射到VMH，激活交感神經(jīng)，增強(qiáng)肝臟糖異生，從而升高血糖。 最后，研究人員測試了在壓力反復(fù)發(fā)生時，MeA-肝臟這一通路是否能夠保持活性，他們讓小鼠每天都經(jīng)歷束縛壓力，持續(xù)幾天，模擬慢性壓力或重復(fù)的急性壓力狀態(tài)。此時，小鼠的MeA神經(jīng)元活性失調(diào)，肝臟糖異生增加，這一調(diào)控通路被“鈍化”。 在外在表現(xiàn)上，小鼠出現(xiàn)了體重增加和血糖調(diào)控失衡的現(xiàn)象，基礎(chǔ)血糖升高，但對壓力的反應(yīng)變?nèi)?，這種狀態(tài)類似于胰島素抵抗或糖尿病前期。這表明，反復(fù)的壓力會引起MeA神經(jīng)元的活性缺陷，增加代謝異常的脆弱性。 綜上所述，研究表明杏仁核神經(jīng)環(huán)路通過快速動員肝臟葡萄糖釋放來協(xié)調(diào)壓力下的代謝反應(yīng)。重復(fù)的壓力暴露會引發(fā)這些調(diào)控肝臟功能的MeA神經(jīng)元活動的適應(yīng)性變化，導(dǎo)致持續(xù)性的血糖升高。如果這些發(fā)現(xiàn)可以推廣到人類，那么，MeA信號的失調(diào)可能是長期處于壓力狀態(tài)的個體中代謝功能障礙發(fā)生率升高的一個重要原因。