來源：網(wǎng)絡(luò) 重度抑郁癥是導(dǎo)致殘疾的主要原因之一，據(jù)估計，30-55%的重度抑郁癥患者符合難治性抑郁癥標(biāo)準(zhǔn)（至少2種抗抑郁藥物治療失?。?。目前，獲批的難治性抑郁癥治療藥物只有2種，分別是奧氮平和氟西汀的組合，以及艾司氯胺酮。二者雖然都有效，但也有明顯的不良反應(yīng)。此外，艾司氯胺酮的獲取有較大的限制。因此，還需要更有效、更安全的新型治療方法。 由索元生物醫(yī)藥開發(fā)的liafensine是全球唯一一個針對五羥色胺、去甲腎上腺素及多巴胺三個靶點的抑制劑，用于治療難治性抑郁癥的首創(chuàng)新藥。 在此前的2項沒有經(jīng)過生物標(biāo)志物篩選的2b期臨床試驗中，liafensine沒有表現(xiàn)出顯著的療效，研究人員認(rèn)為這可能與難治性抑郁癥的復(fù)雜機(jī)制有關(guān)，對受試者的分析發(fā)現(xiàn)，單核苷酸多態(tài)性rs12217173狀態(tài)與liafensine的療效存在顯著關(guān)聯(lián)，rs12217173也被稱為DGM4，存在于ANK3基因中。大約20%的受試者是ANK3陽性，這個亞組表現(xiàn)出顯著的療效。 因此，北京安定醫(yī)院的研究人員領(lǐng)導(dǎo)了一項隨機(jī)對照臨床試驗ENLIGHTEN，189例ANK3陽性難治性抑郁癥患者以1:1:1的比例被隨機(jī)分配到1mg、2mg的liafensine，或安慰劑（均為每日一次口服）。第42天時，兩個liafensine組的蒙哥馬利抑郁評定量表（MADRS）評分平均下降15.4分，安慰劑組則下降11.0分，改善的差異具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。 此外，所有次要終點也出現(xiàn)了統(tǒng)計學(xué)上的顯著改善。兩組的不良事件發(fā)生率相似。因此，ANK3可作為liafensine的療效預(yù)測生物標(biāo)志物，ANK3陽性的難治性抑郁癥患者更有可能從liafensine中獲益。 研究結(jié)果發(fā)表在《美國醫(yī)學(xué)會雜志·精神病學(xué)》上。這也是精神疾病領(lǐng)域首個成功的遺傳學(xué)生物標(biāo)志物指導(dǎo)的前瞻性試驗[1]。 入組的189例受試者中有186例符合完整分析的條件，基線時，漢密爾頓抑郁量表、MADRS和臨床療效總評量表-嚴(yán)重程度（CGI-S）的平均評分分別為25.1、33.0和4.8，抑郁癥的中位持續(xù)時間為7.8年。受試者既往平均使用過3種抗抑郁藥物，中位使用時間為2.6年。 主要結(jié)局方面，第42天時，兩個liafensine組的MADRS評分相比基線平均下降15.4分，安慰劑組則下降11.0分，差異為4.4分，具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。將1mg和2mg兩個liafensine劑量組分別與安慰劑組相比，MADRS評分差異分別為4.4分和4.5分，均具有統(tǒng)計學(xué)顯著性。 在啟動治療后第一周，liafensine組的MADRS評分就有所改善，表明了liafensine的快速起效特性。 次要結(jié)局方面，liafensine組的CGI-S下降1.5分，安慰劑組下降1.1分，差異為0.4分；liafensine組的臨床療效總評量表-改善程度（CGI-I）評分為2.3分，安慰劑組為2.9分；liafensine組的Sheehan殘疾量表評分下降9.2分，安慰劑組下降6.8分，差異為2.4分，以上三個結(jié)果均具有統(tǒng)計學(xué)顯著性，表明liafensine在次要結(jié)局中的改善也顯著優(yōu)于安慰劑。 MADRS、CGI-S和CGI-I評分在隨訪期間的變化 安全性結(jié)局方面，liafensine組和安慰劑組的治療中不良事件（TEAE）發(fā)生率相近，分別為57.3%和56.3%，總體上的耐受性良好，具有臨床意義的AE發(fā)生率較低。 1mg、2mg liafensine和安慰劑組分別有0、5和9例受試者因TEAE退出試驗，未報告鎮(zhèn)靜、解離、呼吸抑制、血清素綜合征或神經(jīng)阻滯劑惡性綜合征。共有5例受試者報告了8項嚴(yán)重TEAE，liafensine組和安慰劑組分別有3例和2例，其中2mg liafensine組報告1例死亡，該例受試者失訪，訃告中也未披露死因或其他細(xì)節(jié)，因此死因與研究藥物的關(guān)系無法確定。 綜上所述，在ANK3陽性的難治性抑郁癥患者中，liafensine的療效顯著優(yōu)于安慰劑，且起效迅速，安全性與安慰劑相似。 研究人員指出，抑郁癥的遺傳基礎(chǔ)極其復(fù)雜，這意味著單一藥物難以適用于所有患者，也引起了一些擔(dān)憂，即抑郁癥可能無法像癌癥那樣依賴于單一基因標(biāo)志物來預(yù)測藥物療效。盡管如此，本研究還是表明，當(dāng)正確識別關(guān)鍵位點（如ANK3的rs12217173）時，單一基因也可能成功預(yù)測抗抑郁藥物的療效。這代表了精神疾病精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的重大進(jìn)展。