來源：奇點糕 在腫瘤治療領域，如何提高免疫檢查點抑制劑（ICI）的療效，一直是科學家們研究的重點。 近期，德克薩斯大學MD安德森癌癥中心Padmanee Sharma團隊發(fā)表了一項重要研究成果，他們通過體內CRISPR篩選，找到了一個能影響PD-1抑制劑療效的關鍵因子，即磷脂酰絲氨酸合酶1（PTDSS1）。 具體來說，研究人員發(fā)現，PTDSS1的缺失不僅增強了腫瘤細胞對干擾素-γ（IFN-γ）的響應能力，還提升了抗原呈遞水平（如MHC-I表達升高），使腫瘤細胞更容易被抗原特異性的CD8陽性T細胞識別和殺傷。此外，PTDSS1的缺失還改善了腫瘤微環(huán)境（TME），增加了腫瘤浸潤CD8陽性T細胞的數量和iNOS陽性髓系細胞的頻率。而遺傳學和藥理學干預實驗也證實，無論是敲低PTDSS1，還是使用PTDSS1抑制劑，均能增強PD-1抑制劑的療效，抑制小鼠腫瘤負荷，并延長小鼠的總生存期。 研究發(fā)表在Science Advances上[1]。 為了找到能增強ICI療效的策略，研究人員選用了對免疫檢查點抑制劑（ICI）應答不佳的MB49膀胱癌細胞系，并進行了一項體內CRISPR-Cas9基因敲除篩選，目的是尋找能增強PD-1抑制劑療效的關鍵基因。 在篩選了2013個基因后，研究人員除了識別到了一些已知的與免疫治療相關的基因（如抗原呈遞基因B2m, H2-k1），以及已知的能與ICI發(fā)揮協(xié)同作用的基因（如Cdk4, Pikfyve）。還識別出了一個新的影響PD-1抑制劑療效的關鍵基因，PTDSS1。 接下來，為了驗證PTDSS1的功能，研究人員構建了PTDSS1敲低的MB49和B16F10細胞系，并在小鼠模型中評估其對PD-1抑制劑療效的影響，結果發(fā)現，敲低PTDSS1能顯著提升PD-1抑制劑的療效（表現為小鼠腫瘤負荷減少，生存期得到延長）。 此外，研究人員還進行了藥理學干預實驗，結果發(fā)現，使用PTDSS1小分子抑制劑DS55980254，同樣能增強PD-1抑制劑的療效。不過值得注意的是，這種協(xié)同效果是通過影響免疫系統(tǒng)實現的（在免疫缺陷小鼠中未觀察到類似協(xié)同作用）。 進一步，通過單細胞RNA測序等一系列實驗，研究人員發(fā)現，PTDSS1缺失能增強PD-1抑制劑療效是因為，PTDSS1的缺失顯著增強了腫瘤細胞對IFN-γ的響應能力（如MHC-I表達升高），從而提高了腫瘤細胞的免疫原性，使其更容易被CD8陽性T細胞識別和清除。 此外，PTDSS1的缺失還改善了腫瘤微環(huán)境（TME），增加了腫瘤浸潤CD8陽性T細胞的數量和iNOS陽性髓系細胞的頻率，后者與更好的抗腫瘤免疫反應有關。 最后，為了證實PTDSS1靶點的臨床轉化價值，研究人員分析了人類癌癥數據庫（如TCGA）和已發(fā)表的臨床試驗數據，結果發(fā)現PTDSS1在多種癌癥（如膀胱癌、乳腺癌、黑色素瘤等）中都存在高表達現象，且在接受PD-1抑制劑治療的黑色素瘤患者隊列中，PTDSS1高表達與更差的治療反應和更短的生存期均顯著相關。這也提示，PTDSS1不僅可作為一個功能性靶點，還可以作為預測PD-1抑制劑治療效果的生物標志物。 總的來說，該研究發(fā)現，PTDSS1是影響PD-1抑制劑療效的一個關鍵基因，其缺失不僅增強腫瘤細胞自身對IFN-γ的敏感性和免疫原性，還通過重塑TME（特別是誘導iNOS陽性髓系細胞）來協(xié)同增強抗PD-1療效。此外，該結果也為未來開發(fā)PTDSS1抑制劑與PD-1抑制劑的聯(lián)合免疫治療策略提供了理論依據。 參考文獻： [1]Liu J, Herbrich S, Basu S, et al. Loss of PTDSS1 in tumor cells improves immunogenicity and response to anti-PD-1 therapy. Sci Adv. 2025;11(37):eadx8134. doi:10.1126/sciadv.adx8134