來源：生物世界 晚發(fā)型阿爾茨海默病（LOAD），是阿爾茨海默病（AD）的主要亞型，通常在 65 歲后發(fā)病。針對 LOAD 的全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已經(jīng)確定了多個遺傳風(fēng)險位點，但其潛在的疾病機制仍很大程度上不明。確定致病基因突變及其與阿爾茨海默病相關(guān)的細(xì)胞表型，一直是個難題。 2025 年 9 月 3 日，芝加哥大學(xué) Jubao Duan 團隊在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊 Nature 上發(fā)表了題為：PICALM Alzheimer’s risk allele causes aberrant lipid droplets in microglia 的研究論文。 該研究表明，PICALM 基因的一個特定突變導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞中有害的脂滴積聚，從而導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬作用喪失，進(jìn)而增加阿爾茨海默病患病風(fēng)險。 小膠質(zhì)細(xì)胞是大腦中的免疫細(xì)胞，作為大腦中的清道夫，發(fā)揮著清除大腦中“垃圾”的重要作用，在阿爾茨海默病中也發(fā)揮著非常重要的作用。 PICALM 是晚發(fā)型阿爾茨海默?。↙OAD）的第三大風(fēng)險基因，但其致病機制仍不清楚。 在這項新研究中，研究團隊利用識別具有等位基因特異性開放染色質(zhì)的功能性全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）風(fēng)險突變的方法，系統(tǒng)地在人類誘導(dǎo)多能干細(xì)胞（iPSC）來源的神經(jīng)元、星形膠質(zhì)細(xì)胞和小膠質(zhì)細(xì)胞中鑒定出可能的晚發(fā)型阿爾茨海默?。↙OAD）風(fēng)險突變，并將 PICALM LOAD 風(fēng)險等位基因與 PICALM 在小膠質(zhì)細(xì)胞中特異性促進(jìn)脂滴積聚的作用聯(lián)系起來。 等位基因特異性開放染色質(zhì)圖譜揭示了 26 個 LOAD 風(fēng)險位點的功能性風(fēng)險突變，其中大多數(shù)特異性存在于小膠質(zhì)細(xì)胞中。在小膠質(zhì)細(xì)胞特異性的 PICALM 位點，單核苷酸多態(tài)性 rs10792832 的 LOAD 風(fēng)險等位基因降低了轉(zhuǎn)錄因子 PU.1 的結(jié)合以及 PICALM 的表達(dá)，從而損害了對 β-淀粉樣蛋白（Aβ）和神經(jīng)纖維髓鞘碎片的攝取。 值得注意的是，攜帶 PICALM 風(fēng)險等位基因的小膠質(zhì)細(xì)胞在膽固醇合成和脂滴形成相關(guān)通路的轉(zhuǎn)錄水平上表現(xiàn)出富集現(xiàn)象。對小膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行的遺傳和藥理學(xué)干擾，進(jìn)一步證實了 PICALM 表達(dá)降低、脂滴積聚和吞噬作用缺陷之間的因果關(guān)系。 這項研究闡明了，在 PICALM 基因位點上，小膠質(zhì)細(xì)胞之所以對晚發(fā)型阿爾茨海默?。↙OAD）表現(xiàn)選擇性易感性，其機制是通過有害的脂滴積聚來實現(xiàn)的。這項工作為開發(fā)新的阿爾茨海默病臨床干預(yù)策略提供了關(guān)鍵的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。